Le miel en tant qu'agent anticancéreux naturel potentiel: un examen de ses mécanismes
Abstrait
Le traitement principal contre le cancer consiste à utiliser une chimiothérapie et une radiothérapie qui sont elles-mêmes toxiques pour d'autres cellules viables du corps. Récemment, de nombreuses études se sont intéressées à l'utilisation de produits naturels pour la prévention et le traitement du cancer. Parmi ces produits naturels, le miel a fait l'objet de recherches approfondies. Le mécanisme de l'activité anticancéreuse du miel en tant qu'agent chimiopréventif et thérapeutique n'a pas été complètement compris. Les mécanismes possibles sont dus à son activité apoptotique, antiproliférative, facteur de nécrose antitumorale (anti-TNF), antioxydant, anti-inflammatoire, oestrogénique et immunomodulatrice. Nous rassemblons les résultats de plusieurs études publiées dans la littérature afin de comprendre le mécanisme de son action.
1. Introduction
Chaque année, le cancer est diagnostiqué chez environ 11 millions de personnes causant 7,6 millions de décès dans le monde [ 1 ]. Le cancer est un processus en plusieurs étapes. Il commence comme un début à partir d'une seule cellule transformée. Sa genèse est caractérisée par la prolifération rapide, l'invasion et la métastase [ 2 ]. Ce processus dynamique est activé par divers agents cancérigènes, promoteurs de tumeurs et agents inflammatoires. L'ensemble de la modulation est contrôlée par les facteurs de transcription, les protéines proapoptotiques, les protéines anti-apoptotiques, les protéines kinases, les protéines du cycle cellulaire, les molécules d'adhésion cellulaire, la cyclooxygénase-2 et d'autres cibles moléculaires [ 2 - 4 ].
Les traitements standard contre le cancer sont la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Ces modalités sont assorties d'effets secondaires graves [ 5 ]. De nouvelles cibles pour le traitement du cancer se concentrent sur l'interférence avec des molécules ciblées spécifiques nécessaires à la cancérogenèse [ 6 ].
Des produits naturels comme le miel ont un effet anticancéreux potentiel [ 7 ]. Le miel est composé de divers sucres, flavonoïdes, acides phénoliques, enzymes, acides aminés, protéines et composés divers ( Tableau 1 ). Sa composition varie selon les sources florales et l'origine [ 8 ]. Il a été démontré qu'il avait des effets anti-inflammatoires [ 9 ], antimicrobiens [ 10 ], antimutagènes [ 11 ], antioxydants [ 12 ] et antitumoraux [ 7 , 13 , 14 ]. Il a été rapporté que le contenu phénolique du miel avait une activité antileucémique contre différents types de lignées cellulaires leucémiques [ 15 ]. Son activité anticancéreuse a été prouvée contre diverses lignées et tissus cellulaires cancéreux, tels que les seins [ 14 , 16-19 ], colorectal [ 20 ], rénal [ 21 ], prostate [ 17 ], endomètre [ 17 ], cervical [ 19 ] et cancer de la bouche [ 22 ].
Le miel potentialise l'activité antitumorale des médicaments chimiothérapeutiques tels que le 5-fluorouracile et le cyclophosphamide [ 18 ]. Les études montrant un effet anticancéreux du miel vont des cultures tissulaires [ 17 , 19 , 20 , 22 , 23 ] et des modèles animaux [ 14 , 16 , 18 , 24 ] aux essais cliniques [ 25 ]. Les polyphénols dans le miel sont considérés comme l'un des principaux facteurs responsables de l'activité anticancéreuse du miel [ 15 , 26 ].
Cette revue présente les progrès actuels dans la compréhension du mécanisme de l'activité anticancéreuse du miel.
2. Le miel et son activité apoptotique
Deux caractéristiques des cellules cancéreuses sont une prolifération cellulaire incontrôlée et un renouvellement apoptotique insuffisant [ 27 ]. Les médicaments couramment utilisés pour le traitement du cancer sont les inducteurs de l'apoptose [ 28 ]. La mort cellulaire programmée ou l'apoptose est classée en trois phases: (a) une phase d'induction, (b) une phase effectrice, et (c) une phase de dégradation [ 29 ]. La phase d'induction stimule les cascades de transduction de signaux pro-apoptotiques par des signaux induisant la mort. La phase effector est engagée à apporter la mort cellulaire via un régulateur clé, la mitochondrie. La dernière phase de dégradation comprend des événements nucléaires et cytoplasmiques. Les changements nucléaires comprennent la chromatine et la condensation nucléaire, le rétrécissement cellulaire, la fragmentation de l'ADN et la formation de bulles membranaires [ 28 , 29 ]. Dans le cytoplasme, une cascade complexe d'enzymes de clivage des protéines appelées caspases est activée. La cellule est finalement destinée à des corps apoptotiques fragmentés qui sont phagocytés par les macrophages ou d'autres cellules environnantes [ 28 , 29 ].
L'apoptose suit généralement deux voies: la caspase 8 ou la voie des récepteurs de la mort et la caspase 9 ou la voie mitochondriale [ 30 ] ( Figure 1 ).
Le miel induit l'apoptose dans divers types de cellules cancéreuses via la dépolarisation de la membrane mitochondriale [ 19 ]. Le miel élève le niveau d'activation de la caspase 3 et le clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) dans les lignées cellulaires du cancer du côlon humain [ 20 ], ce qui est attribué à sa forte teneur en tryptophane et en phénol [ 20 ]. Il induit également l'apoptose en régulant à la hausse et en modulant l'expression des protéines pro- et anti-apoptotiques dans les lignées cellulaires du cancer du côlon [ 23 ]. Le miel augmente l'expression de la protéine caspase 3, p53 et proapoptotique Bax et régule à la baisse l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl2 [ 23 ] ( Figure 2 ). Le miel génère des ROS (espèces réactives de l'oxygène) entraînant l'activation de p53 et de p53, qui à son tour module l'expression des protéines pro- et anti-apoptotiques comme Bax et Bcl-2 [ 23 ]. Le miel en tant que traitement adjuvant à l' Aloe vera stimule l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax et diminue l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 chez les rats Wistar [ 14 ]. Le miel de Manuka exerce son effet apoptotique sur les cellules cancéreuses grâce à l'induction de la caspase 9 qui à son tour active la caspase-3, la protéine exécutive. L'apoptose induite par Manuka implique également l'induction de la fragmentation de l'ADN, l'activation de la PARP et la perte de l'expression de Bcl-2 [ 31 ]. La propriété apoptotique du miel en fait une substance naturelle possible en tant qu'agent anticancéreux, car de nombreuses chimiothérapies actuellement utilisées sont des inducteurs de l'apoptose.
3. Le miel et son activité antiproliférative
Les cellules épithéliales se divisent tout au long de la vie. Le cycle cellulaire comprend trois phases distinctes appelées G 0 , G 1 , S et G 2 M. Tous les événements dans le cycle cellulaire sont régulés et surveillés par plusieurs protéines différentes. Le panneau de contrôle du cycle cellulaire comprend des cyclines et des kinases cycline-dépendantes. La transition de phase G 1 / S est un point réglementaire vital où le destin de la cellule est destiné à la quiescence, la prolifération, la différenciation et l'apoptose [ 32 ]. La surexpression et la dérégulation des facteurs de croissance du cycle cellulaire tels que la cycline D1 et les kinases cycline-dépendantes (CDK) sont liées à la tumorigenèse [ 32 ]. La perte de cette régulation est la marque du cancer [ 32 ]. La protéine nucléaire Ki-67 est un nouveau marqueur permettant de sonder la «fraction de croissance» de la prolifération cellulaire. Il est absent en phase de repos (G 0 ) mais exprimé au cours du cycle cellulaire dans toutes les phases de prolifération (G 1 , S, G 2 et mitose) [ 33 ].
Le miel a été montré pour affecter l'arrêt du cycle cellulaire. L'administration de miel mélangé à la solution d' Aloe vera a montré une diminution marquée de l'expression de Ki67-LI dans les cellules tumorales chez les rats [ 14 ]. Il suggère que la thérapie au miel pourrait conduire à une diminution de la prolifération des cellules tumorales en arrêtant le cycle cellulaire [ 14 ] .Le miel et ses différents composants (comme les flavonoïdes et les composés phénoliques) bloquent le cycle cellulaire du côlon [ 20 ], le gliome [ 34 ] mélanome [ 35 ] lignées cellulaires cancéreuses en phase G 0 / G 1 . Cet effet inhibiteur sur la prolifération des cellules tumorales suit la régulation négative de nombreuses voies cellulaires via la tyrosine cyclooxygénase, l'ornithine décarboxylase et la kinase [ 20 , 34-36 ]. Les résultats du bromure de 3- (4,5-diméthylthiazol-2-yl) -2,5-diphényltétrazolium (MTT) et des tests d'exclusion au bleu trypan ont confirmé que l'effet anti-prolifératif du miel dépend de la dose et du temps manière [ 35 ]. Le miel ou ses composants interviennent dans l'inhibition de la croissance cellulaire en raison de sa perturbation du cycle cellulaire [ 35 , 36 ]. Le cycle cellulaire est également régulé par p53 qui est impliqué dans la suppression tumorale. Le miel serait impliqué dans la modulation de la régulation de p53 [ 20 ].
4. Le miel et son effet sur le facteur de nécrose tumorale (TNF)
Il a été démontré que le facteur de nécrose tumorale (TNF) favorise l'initiation, la promotion et la progression tumorale [ 37 ]. L'effet pro-inflammatoire du TNF est lié à de nombreuses maladies en raison de sa capacité à activer NF-kB [ 38 ]. Il active NF-kB, conduisant à l'expression de gènes inflammatoires comme la lipoxygénase-2 (LOX-2), la cyclooxygénase-2 (COX-2), les molécules d'adhésion cellulaire, les chimiokines, l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et les cytokines inflammatoires [ 38 ]. Il est considéré comme un facteur de croissance pour de nombreuses cellules tumorales [ 38 ]. En contradiction, il a également été démontré que le TNF- α est impliqué dans les mécanismes de défense de l'hôte en tant que cytokine clé [ 39 ]. Il a été démontré qu'il joue un double rôle, bénéfique et délétère pour la promotion ou l'inhibition des maladies infectieuses [ 39 , 40 ].
Les protéines de la gelée royale (RJ) (apalbumine-1 et apalbumine-2) du miel ont des propriétés antitumorales. Ces protéines stimulent les macrophages pour libérer les cytokines TNF- α , interleukine-1 (IL-1) et interleukine-6 (IL-6) [ 41 , 42 ]. Le pâturage, la gelée et les miels de Manuka (à des concentrations de 1% p / v) stimulent les monocytes à libérer le facteur nécrosant des tumeurs alpha et l'interleukine (IL-) 1 β et l'IL-6 [ 43 , 44 ]. Le mécanisme possible implique la liaison du TNF-R au TNF- α et aux protéines adaptatrices telles que la protéine TND (TRADD), le facteur associé au récepteur du TNF (TRAF) et la protéine interagissant avec le récepteur (RIP) pour réguler l'apoptose et l'inflammation. ces cytokines [ 45 ]. Cette libération de TNF- α peut jouer un rôle central en tant que cytokine clé pour réguler des processus cellulaires importants tels que l'apoptose, la prolifération cellulaire et l'inflammation [ 41 , 45 ].
5. Le miel et ses activités anti-inflammatoires et immunomodulatrices
L'inflammation chronique est liée à la formation de cancer. Une inflammation excessive ou prolongée peut empêcher la cicatrisation en endommageant les tissus. Le miel présente une réponse anti-inflammatoire [ 46 ]. La littérature montre qu'elle réduit l'inflammation lorsqu'elle est appliquée dans des cultures cellulaires [ 47 ], des modèles animaux [ 48 , 49 ] et des essais cliniques [ 46 , 50 ]. Le processus inflammatoire est induit par divers types de produits chimiques et / ou d'agents biologiques, y compris des enzymes pro-inflammatoires et des cytokines [ 51 ]. L'enzyme cyclooxygénase-2 (COX-2) dans le processus inflammatoire catalyse le métabolisme de l'acide arachidonique en prostaglandine [ 52 , 53 ]. Le métabolisme anormal de l'acide arachidonique est impliqué dans la cancérogenèse et l'inflammation [ 54 ]. La COX-2 est surexprimée dans les conditions prémalignes et malignes [ 54 ]. Les composés phénoliques du miel sont responsables de l'activité anti-inflammatoire [ 55 ]. Le mécanisme implique la suppression des activités pro-inflammatoires de la COX-2 et / ou de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) à travers ces composés phénoliques ou flavonoïdes [ 53 ]. Il a été établi que le miel et ses composants interviennent dans la régulation de protéines telles que l'ornithine décarboxylase, la tyrosine kinase, l'iNOS et la COX-2 [ 56 , 57 ].
Manuka, les pâturages, la jungle nigériane et les miels de gelée royale augmentent la production d'IL-1 β , d'IL-6 et de TNF- α [ 16 , 44 , 58 ]. Cette activité immunomodulatrice et immunoprotectrice du miel est souvent liée à l'action anticancéreuse [ 16 , 59 ]. Le miel stimule les anticorps, les lymphocytes B et T, les neutrophiles, les monocytes, les éosinophiles et les cellules tueuses naturelles (cellules NK) lors des réponses immunitaires primaires et secondaires en culture tissulaire [ 59 - 62 ]. Il a été montré que le miel stimule les macrophages, les lymphocytes T et les lymphocytes B pour provoquer un effet antitumoral [ 59 ].
Les sucres ingérés sont lentement absorbés, ce qui entraîne la formation de produits de fermentation à base d'acides gras à courte chaîne (AGCC) [ 63 ]. C'est un mécanisme probable que l'ingestion de miel peut entraîner la formation d'AGCC [ 64 ]. La recherche a établi que, directement ou indirectement, les AGCC ont des actions immunomodulatrices [ 65 ]. Ainsi, le miel peut stimuler le système immunitaire via ces sucres fermentescibles [ 66 ]. Un sucre, les nigerooligosaccharides (NOS) présents dans le miel, s'est avéré avoir une activité immunopotentialisante [ 67 ]. Les composants non sucrés du miel peuvent également être responsables de l'immunomodulation [ 66 ].
6. Le miel et son activité antioxydante
Le rôle du stress oxydatif impliquant des radicaux libres dans le processus cancérigène est bien établi [ 68 ]. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et les espèces réactives de l'azote (RNS), telles que le radical hydroxyle (OH) superoxyde (O 2 • - ), le peroxyde d'hydrogène (H 2 O 2 ), l'oxyde nitrique (NO • ), le peroxynitrite (ONOO - ), et d'autres, sont des agents de stress oxydatif qui endommagent les lipides, les protéines et l'ADN dans les cellules [ 69 ]. Les cellules présentent un système de défense contre les dommages oxydatifs. Ce système de défense est constitué d'antioxydants ou d'agents protecteurs oxydants tels que la catalase, la superoxyde dismutase, la peroxydase, l'acide ascorbique, le tocophérol et les polyphénols [ 70 ]. Les antioxydants agissant comme des piégeurs de radicaux libres peuvent inhiber le processus de cancer in vivo [ 70 ]. Le mécanisme antioxydant exact est inconnu, mais le mécanisme proposé est le don de l'hydrogène, la séquestration des radicaux libres, la chélation des ions métalliques, les substrats de flavonoïdes pour les actions radicalaires hydroxyles et superoxydes [ 71 ]. La capacité antioxydante du miel contribue à la prévention de plusieurs troubles aigus et chroniques tels que le diabète [ 72 ], les troubles inflammatoires [ 73 ], les maladies cardiovasculaires [ 74 ] et le cancer [ 75 , 76 ]. Les acides phénoliques et les flavonoïdes sont responsables de l'activité antioxydante bien établie du miel [ 77 ].
L'effet antitumoral du miel peut être attribué à son activité antioxydante [ 75 , 76 ]. Un statut antioxydant amélioré avec l'apoptose a été observé dans les cellules de carcinome hépatocellulaire [ 75 ]. Il a été démontré que la consommation quotidienne de 1,2 g / kg de poids corporel augmentait la quantité et l'activité des agents antioxydants tels que le bêta-carotène, la vitamine C, la glutathion réductase et l'acide urique [ 60 ].
7. Le miel et son activité antimutagène
La mutagénicité, la capacité à induire une mutation génétique, est liée à la cancérogénicité [ 78 ]. Le miel possède un fort agent antimutagène et possède donc une propriété anticancérigène [ 79 ]. L'effet du miel sur les cellules d' Escherichia coli irradiées (UV ou γ ) montre une réponse SOS (SOS est une voie de réparation encline à l'erreur qui contribue à la mutagénicité) [ 79 ]. Une étude a été réalisée pour éliminer certains gènes importants tels que umuC , recA et umuD impliqués dans la mutagenèse à médiation par SOS. Ces changements sont significativement inhibés en présence de miel confirmant son fort effet antimutagène [ 79 ]. Les miels d'origines florales différentes présentent une inhibition de la mutagénicité de Trp-p-1 [ 11 ].
8. Le miel et son activité modulatrice œstrogénique
L'œstrogène est impliqué dans le nombre de cancers [ 80 ]. Le miel module l'oestrogène par son action antagoniste. Il peut être utile dans les cancers œstrogéno-dépendants tels que les cancers du sein et de l'endomètre [ 17 ]. Les récepteurs d'oestrogène se lient aux oestrogènes pour se dimériser et ensuite se transloquer dans les noyaux. Ces complexes se lient ensuite aux séquences de bases d'ADN spécifiques appelées éléments de réponse aux œstrogènes (ERE), ce qui entraîne la transcription et la traduction de l'effet œstrogénique dans le tissu ciblé [ 80 ]. Cette cascade de signalisation induite par les œstrogènes peut être modulée à tout moment [ 80 ]. Des miels provenant de différentes sources florales seraient responsables de la médiation des effets œstrogéniques via la modulation de l'activité des récepteurs œstrogéniques [ 17 , 81 ]. Cet effet est attribué à son contenu phénolique [ 17 ]. Les extraits de miel grecs exercent un effet agoniste des œstrogènes à des concentrations élevées (20-100 lg / mL) et un effet antagoniste à de faibles concentrations (0,2-5 μg / mL) [ 17 ].
9. Conclusion
Les preuves sont de plus en plus nombreuses que le miel pourrait avoir le potentiel d'être un agent anticancéreux à travers plusieurs mécanismes ( Figure 3 ). Bien que le mécanisme complet ne soit pas encore entièrement compris, des études ont montré que le miel a un effet anticancéreux par son interférence avec de multiples voies de signalisation cellulaire, telles que l'induction de l'apoptose, les voies antiprolifératives, anti-inflammatoires et antimutagènes. Le miel module le système immunitaire du corps. Il y a encore beaucoup de questions sans réponse; pourquoi le sucre est cancérigène, alors que le miel qui est essentiellement le sucre a des propriétés anticancérigènes. Le miel de différentes sources florales peut donner des effets différents. Plus de recherche est nécessaire pour améliorer notre compréhension de l'effet positif du miel et du cancer. Ce qui est observé dans les cultures cellulaires ou les expérimentations animales peut ne pas s'appliquer aux humains. Des essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés sont nécessaires pour valider l'authenticité du miel, seul ou en traitement adjuvant.
Reconnaissance
Les auteurs souhaitent remercier USM RU Grant 1001 / PPSP / 813051 pour les frais de publication.